超度先亡:.细胞焦亡.
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细胞焦亡 （pyroptosis），又称细胞炎症性坏死， 由Cookson等人于2001年首次提出并用来形容在巨噬细胞中发现Caspase1依赖的细胞死亡方式[1]超度先亡。细胞焦亡的细胞形态特点与调控机制与其他细胞死亡方式（如凋亡和坏死）都不一样。
1、细胞焦亡的特点
细胞焦亡主要通过炎症小体介导包含Caspase1在内的多种Caspase的激活，造成包括GSDMD在内的多种Gasdermin家族成员发生剪切和多聚化，造成细胞穿孔，进而引起细胞死亡超度先亡。相比于细胞凋亡（apoptosis），细胞焦亡发生的更快，并会伴随着大量促炎症因子的释放。
细胞发生焦亡时，细胞会发生肿胀，在细胞破裂之前，细胞上形成凸出物，之后细胞膜上形成孔隙，使细胞膜失去完整性，释放内容物，引起炎症反应，此时，细胞核位于细胞中央，随着形态学的改变，细胞核固缩，DNA断裂超度先亡。
2、细胞焦亡信号通路
细胞焦亡主要由依赖Caspase1信号通路和依赖Caspase4、Caspase5、Caspase11信号通路调控[2]超度先亡。
依赖Caspase1信号通路又称为经典炎症小体信号通路超度先亡。首先，病原相关分子模式（PAMPs）或宿主来源的危险信号分子（DAMPs）分别激活对应的模式识别受体（PRRs），NLRP1b、NLRP3、NLRC4、AIM2或Pyrin。如图1所示，活化 NLRP3 和NLRC4 炎症小体还分别需要激酶NEK7和配体结合NAIP蛋白。炎症小体激活后会募集炎症小体接头蛋白ASC和蛋白酶caspase1共同形成大分子复合物。Caspase1会直接裂解gasdermin D启动细胞焦亡。此外，Caspase1还可以裂解proIL1β与proIL18前体来使 IL1β和IL18变成成熟的功能蛋白。gasdermin D裂解后的N端片段会在宿主细胞膜上形成一个孔来调节胞质内容物的释放。
依赖Caspase4、5、11信号通路又称Caspase1非依赖性信号通路或非经典炎症小体信号通路超度先亡。顾名思义，该信号通路是由人源的caspase4和caspase5或鼠源的caspase11触发[3]。这些炎性caspases可直接裂解gasdermin D并启动细胞焦亡。gasdermin D裂解后的N端片段同样可以激活NLRP3炎症小体与caspase1依赖性的IL1β和IL18成熟。
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图1. Diagram of caspase1dependent pyroptosis and caspase1independent pyroptosis
3、细胞焦亡过程中的核心蛋白
在上段的机制中已经提到，细胞焦亡的发生发展受到很多蛋白分子或蛋白复合物的调控，比如炎症小体、GSDMD、caspase1和 IL1β超度先亡。
炎症小体是由胞浆内PRRs参与组装的多蛋白复合物，是天然免疫系统的重要组成部分，能够识别PAMPs或者DAMPs，招募和激活促炎症蛋白酶Caspase1，启动机体炎症反应和抗病毒免疫的信号传导通路，使宿主免受感染超度先亡。
GSDMD是一个保守蛋白家族GSDM的成员，在人类中，GSDMD 由 242 个氨基酸的氨基末端结构域和199 个氨基酸的羧基末端结构域通过 43 个氨基酸的连接而成，且C端结构域会形成似“口袋”样结构与N端结构域相互作用超度先亡。N端结构域，也称为“成孔结构域”，会在质膜形成GSDM孔。C端结构域，也称为“阻遏域”，可以抑制N端结构域形成穿孔。GSDMD在免疫细胞和肠上皮细胞中表达。GSDMD的裂解是 Caspase1 和Caspase11 触发细胞焦亡的机制。GSDMD形成一个孔作为细胞焦亡的效应物[4]。
Caspase1通常以无活性的前体形式存在，被炎症小体激活后，Caspase1会切割GSDMD连接氨基酸序列，形成具有亲水性的C端结构域和亲脂性的N端结构域超度先亡。此外，IL1β和 IL18前体也被Caspase1 裂解为成熟形式，并通过GSDM形成的中空环状孔或膜破裂期间释放。Caspase11可直接被细菌等“入侵者”激活，独立作用于GSDMD并产生N端亲脂性结构域，寡聚化并与细胞膜结合形成焦亡孔。此外，Caspase11还可以直接识别并结合细胞溶质脂多糖 (LPS)，引发IFNγ以启动细胞焦亡。.
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AIM2 CASP1 CASP4 CASP5 GSDMD
IL1B IL18 NLRP3 NLRC4 NLRP6 PYCARD
参考文献：
[1] Cookson BT, Brennan MA. Proinflammatory programmed cell death [J]. Trenda Microbiol, 2001, 9: 113114.
[2] Man SM, Karki R, Kanneganti TD. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases [J]. Immunol Rev. 2017;277(1):6175.
[3] Stowe I, Lee B, Kayagaki N. Caspase11: arming the guards against bacterial infection [J]. Immunological reviews. 2015, 265:75–84.
[4] Kovacs SB, Miao EA. Gasdermins: Effectors of Pyroptosis [J]. Trends Cell Biol. 2017, 27(9): 673684.
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