符咒108图:JNIS中文版 | 朱武生教授导读：ASPECTS和侧支状态预测超时间窗大血管闭塞的目标不匹配
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《JNIS（中文版）》是神经介入专科影响力最高的国际期刊Journal of NeuroInterventional Surgery 《JNIS》（IF 8.572）的官方中文期刊，由中国医师协会神经介入专业委员会（CFITN）联合新媒体平台「卒中视界」与《JNIS》出版方BMJ中国版权合作，于2019年4月正式发布符咒108图。旨在以中文语言为我国神经介入领域医务工作者提供JNIS原版学术进展，并将更多国内优秀神经介入成果介绍给国际学界。打开一扇窗，架起一座桥。中文版编委会由176名国内顶级医学专家组成，每期《JNIS（中文版）》内容由编委精选和精译，并结合专家个人经验撰写专家评论以飨同道。
本期译者：朱希婧
本期点评人：朱武生教授
血管内治疗（endovascular treatment，EVT）是治疗急性大血管闭塞型缺血性脑卒中的主要方法之一符咒108图。CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）可以有效评估脑血流灌注情况，是评估超时间窗卒中患者是否接受EVT的重要手段。然而，CTP并未在所有卒中中心均广泛应用，因此需要一种更方便易得的影像学指标进行替代评估。
既往研究发现基于CT平扫（noncontrast CT，NCCT）的Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program early CT Score，ASPECTS）结果与急性大血管闭塞型缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AISLVO）患者的CTP梗死核心体积有相关性，但大部分研究忽略了ASPECTS与目标不匹配（target mismatch，TMM）的关联符咒108图。
此外，预测预后的一个重要影像学参数是缺血区的侧支循环程度符咒108图。有研究发现基于单时相CT血管造影（singlephase CT angiography，sCTA）的侧支循环评分（collateral status，CS）与CTP缺血核心体积和目标不匹配有相关性。
考虑到CS和ASPECTS在临床上更易获得，本次研究旨在评估超时间窗患者NCCT ASPECTS联合sCTACS与CTP目标不匹配的关系，并分析了ASPECTS、侧支状态与CTP梗死核心体积的相关性符咒108图。本文结果为缺乏CTP筛选结果的卒中中心评估超时间窗AISLVO患者是否进行EVT治疗提供了可行方案。
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摘要
背景
Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program early CT Score，ASPECTS）和侧支评分（collateral status，CS）是评估急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）合并大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）的两种常用影像学指标符咒108图。
目的
探讨ASPECTS联合CS对超时间窗患者CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）目标不匹配的预测价值符咒108图。
方法
纳入164名急性大血管闭塞型缺血性卒中的患者符咒108图。ASPECTS采用CT平扫（noncontrast CT，NCCT）评估，侧支评分CS采用单时相CT血管造影（singlephase CT angiography，sCTA）评估。目标不匹配定义为CTP梗死核心体积≤70ml，不匹配比率≥1.8，不匹配体积≥15ml。统计分析采用Spearman相关分析和受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）。
结果
164名患者的ASPECTS中位数为8（IQR 69），sCTACS中位数为2（IQR 12），CTP梗死核心体积中位数为8ml（IQR 029.5）符咒108图。NCCT ASPECTS与CTP梗死核心体积呈负相关（rs=0.756，p0.0001），sCTACS与CTP梗死核心体积呈中度负相关（rs=0.450，p0.0001）。NCCT ASPECTS联合sCTACS预测目标不匹配时的曲线下面积（Area Under Curve，AUC）更高（AUC=0.882，敏感性89.1%，特异性77.8%，p0.001）。
结论
在超时间窗的急性缺血性卒中患者中，NCCT ASPECTS与CTP梗死核心体积有强相关性符咒108图。将NCCT ASPECTS联合sCTACS可以更准确地预测目标不匹配。当没有CTP情况下，NCCT ASPECTS联合sCTACS可以帮助临床医生进行治疗决策。
引言
DAWN和DEFUSE3临床随机试验证实了EVT治疗超时间窗AISLVO患者的安全性和有效性符咒108图。经CTP筛选后，缺血梗死核心较小且具有足够缺血半暗带（目标不匹配）的患者可能获益于EVT治疗。然而，并非所有卒中中心都广泛应用CTP成像。因此，需要能够替代CTP的影像学评估方法来筛选临床上接受血管内治疗的患者。
基于NCCT的ASPECTS是一种被广泛使用的影像指标符咒108图。既往研究发现，在超时间窗（624h）的LVOAIS患者中，NCCT ASPECTS被证实与CTP梗死核心体积中度相关。最近一项纳入1604名超时间窗患者的多中心队列研究显示，NCCT ASPECTS筛选的患者与CTP、MRI筛选的患者具有相似的临床和安全性结局。然而这些研究仅关注CTP梗死核心体积，却忽略了目标不匹配。
侧支循环状态是影响梗死发生率的另一个重要因素，可以通过sCTA或多时相CTA血管造影（multiphase CTA，mCTA）来进行评估符咒108图。既往研究报道显示，较好的sCTACS与较小的缺血梗死核心和较高的目标不匹配率有关。因此，sCTA侧支状态在预测≤70ml的缺血核心体积和超时间窗患者CTP目标不匹配方面可能具有比ASPECTS评估更大的价值。虽然mCTA在预测目标不匹配和临床结局方面优于sCTA，但是mCTA在辐射量、扫描变化、获取处理及分析影像时间等方面不如sCTA。
本研究目的为探讨NCCT ASPECTS联合sCTA侧支状态评估是否有助于预测超时间窗急性大血管闭塞型卒中患者CTP上目标不匹配符咒108图。
方法
研究对象
回顾性纳入2019年9月至2021年7月于江苏省人民医院卒中中心就诊的发病624h内或发病时间未知的症状性AIS患者符咒108图。
纳入标准如下：
（a）年龄≥18岁；
（b）颈内动脉（internal carotid artery符咒108图，ICA）和/或大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）M1或M2段闭塞；
（c）接受包含NCCT和CTP在内的严格神经影像学检查符咒108图，包含入院前NCCT检查有低密度影患者；
（d）卒中发病时间6h或发病时间未知符咒108图。
排除标准如下：
（a）NCCT示颅内出血；
（b）基线NCCT证实既往同侧大脑半球中至重度卒中；
（c）由于肾功能衰竭病史、造影剂过敏史或其符咒108图他原因无法接受CTP检查；
（d）由于运动伪影或不完全获取造成CTP图像质量差符咒108图，导致无法判断；
（e）大脑前动脉闭塞、前循环双侧血管闭塞或后循环闭塞符咒108图。
影像方案
所有卒中发作时间6h或发作时间不明的患者均接受了针对AIS的脑卒中影像方案，包括NCCT和CTP：128层螺旋CT扫描（optimaCT660）符咒108图。
影像方案包括两部分：
（a）NCCT（120kvp符咒108图，100ー350automAs），层厚5mm；
（b）CTP（100kvp，200mas），周期性螺旋扫描，包括连续30次扫描（时间分辨度1.7s；延迟2s；总扫描时间53s），注射50ml碘造影剂，流速5ml/s符咒108图。造影剂给药后以相同的速率进行30ml盐水冲洗。CTP以层距3mm层厚5mm进行灌注分析。
模拟sCTA的CTP分析与重建
使用商业软件Rapid对灌注图像进行后处理，自动获得参数化彩色CTP图像符咒108图。脑血流阈值小于对侧正常组织30%的区域为缺血梗死核心区域。达峰时间（Tmax）6s的区域为低灌注区，不匹配比率计算方式为缺血体积/梗死核心体积。目标不匹配定义为梗死核心体积≤70ml，不匹配比≥1.8，绝对不匹配体积≥15ml。
根据动脉输入曲线确认正常远端ICA的峰值动脉相位，从而使用CTP数据重建sCTA符咒108图。层距1mm，层厚0.625mm。sCTA分析采用24mm轴向滑动最大密度投影，0.625mm轴向图像，并根据需要进行正交多平面重建。
影像学分析与侧支循环分级
为尽可能保证双盲原则，两位经验丰富的神经影像专家在不知晓任何其他影像学及临床结果情况下，分别在不一样时间基于NCCT影像评估ASPECTS，并在2周后进行sCTA侧支评估符咒108图。针对两位专家结论差异，另一位神经影像专家重新评估图像达成最后共识。侧支循环状态评分为03分：0分为0%闭塞区域血管充盈，1分为0%50%闭塞区血管充盈，2分为50%100%闭塞区血管充盈，3分为大脑中动脉区正常或过多血流灌注。
治疗与结果
EVT或标准医疗管理相关的治疗决策采用多学科的方式，综合考虑所有CT影像表现，卒中严重程度以及病人亲属的意愿符咒108图。所有手术均在局部麻醉/清醒镇静下进行。收集手术结束时改良脑梗死溶栓分级（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）、症状性颅内出血和3个月时改良Rankin量表评分（modified Rankin Scale，mRS）等相关数据。良好的再灌注定义为mTICI评分2b或3。良好预后定义为功能独立（mRS 02）。
统计分析
采用SPSS和MedCalc进行所有的统计分析符咒108图。二分法变量表示为频数及百分比。连续变量用均数±标准差（SDs）或中值和四分位间距（IQRs）表示。使用Spearman相关系数评估NCCT ASPECTS和sCTACS与梗死核心体积的关系。采用受试者特征曲线（ROC）分析NCCT ASPECTS和sCTACS在预测≤70ml的CTP缺血核心体积和目标不匹配方面的诊断价值。使用约登指数计算最佳截断值。使用DeLong检验比较ROC曲线。用NCCT ASPECTS及sCTACS联合建立的二元逻辑回归模型生成的热图来表示目标不匹配的预测概率。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对NCCT ASPECTS和sCTACS进行一致性评价。ICC结果按Cicchetti标准分级：ICC0.40（差），0.410.59（中等），0.600.74（好），0.751.00（极好）。
结果
基线特征
纳入的2487名患者中，其中164名患者在发病后624h内接受CTP检查符咒108图。如图1所示。中位年龄为71岁（IQR：6279），57.3%的患者为男性。47名（28.7%）患者发病时间未知。美国国立卫生研究院卒中量表评分基线中位数为14（IQR：8.321），NCCT ASPECTS中位数为8（IQR：69），35名患者（21.3%）的ASPECTS为05，sCTACS评分中位数为2（IQR：12），CTP梗死核心体积中位数为8ml（IQR：029.5）。在137名患者中观察到目标不匹配，27名患者未观察到目标不匹配，其中19名为大面积缺血梗死核心，8名为不完全半暗带。其中颈内动脉闭塞25名（15.2%），M1和M2段闭塞108名（65.9%），颈内动脉和M1合并闭塞31名（65.9%），静脉注射组织纤维蛋白溶酶原激活物37名（22.6%）。其中164名（75.0%）患者中有123名接受了EVT。114名高概率目标不匹配患者中有50名（43.9%）实现功能独立，107名目标不匹配患者中有45名（42.1%）实现功能独立。所有患者的基线特征如表1所示。
图1
表1
NCCT ASPECTS和sCTA侧支状态预测≤70ml的CTP梗死核心体积
NCCT ASPECTS的观察者一致性非常好（ICC 0.757；95%CI 0.7400.769），sCTA评估也有很好的一致性（ICC 0.814；95%CI：0.8080.828）符咒108图。NCCT ASPECTS与CTP梗死核心体积呈高度负相关（rs=0.756，p0.0001），sCTACS与CTP梗死核心体积呈中度负相关（rs=0.450，p0.0001）。
研究评估了NCCTA SPECTS和sCTA侧支状态预测≤70ml的CTP缺血梗死核心体积时的最佳阈值（表2）符咒108图。NCCT ASPECTS预测≤70ml的CTP梗死核心体积的最佳截断值≥6（敏感性：89.7%，特异性：89.5%，约登指数：0.79），sCTA侧支评分的最佳截断值≥2（敏感性：62.1%，特异性：100%，约登指数：0.62）。预测≤70ml的缺血核心体积时，NCCT ASPECTS的AUC为0.935（95%CI：0.8860.968），sCTACS为0.810（95%CI：0.7410.867）。相较于仅使用NCCT ASPECTS（AUC=0.935）和仅使用sCTACS（AUC=0.810）（p0.001），预测≤70ml的CTP缺血核心体积时，NCCT ASPECTS联合sCTACS建立的二元逻辑回归模型的AUC最高（AUC=0.980）。预测≤70ml的CTP缺血核心体积的结果如图2所示。
表2
图2
NCCT ASPECTS和sCTA侧支状态预测目标不匹配
NCCT ASPECTS联合sCTACS预测目标不匹配的结果如表2所示符咒108图。NCCT ASPECTS预测目标不匹配的AUC（AUC=0.833，95%CI：0.7670.887）显著高于sCTA侧支状态的AUC（AUC=0.685，95%CI：0.6080.756）（p0.01）。NCCT ASPECTS联合sCTACS预测目标不匹配的AUC略高于仅使用NCCTASPECTS的AUC（AUC=0.882，敏感性89.1%，特异性77.8%，p0.001）（图2B）。
NCCT ASPECTS联合sCTACS建立的二元逻辑回归模型构建了一个可视化热图来评估目标不匹配概率（图3）符咒108图。紫红色区域表示相对较低的预测概率，红色区域表示相对较高的预测概率。概率热图的最佳截断值为≥18%（敏感性89.1%，特异性77.8%，约登指数：0.67）。将研究队列分为低概率（预测概率18%）组和高概率（预测概率≥18%）组。低概率组中目标不匹配患者占比为36.0%（9/25），高概率组中目标不匹配患者占比为92.1%（128/139）。图4是两个代表示例。
图3
图4
讨论
在评估缺血梗死核心组织和可挽救组织体积时，CTP有重要参考价值，可以在超时间窗（624小时）内帮助临床医生进行分诊决策符咒108图。此次研究发现了超时间窗LVO患者中NCCT ASPECTS及sCTACS与CTP参数之间的相关性。这表明NCCT ASPECTS和sCTACS是预测超时间窗患者缺血梗死核心体积和目标不匹配的易获得的影像指标。
ASPECTS适用于依赖NCCT和CTA评估进行分诊决策的机构符咒108图。考虑到CTP的诸多缺陷，即使在CTP可用的情况下，采用NCCT和CTA评估仍具有必要性。本研究发现NCCT ASPECTS与CTP梗死核心体积有强相关性，并且ASPECTS的观察者一致性明显高于以往研究报道。可能是由于缺血变化不明显，使得早期时间窗内评估ASPECTS相对更容易，本研究中CTP成像时间中位数明显小于之前的研究（558 vs 632min）。
Dehkharghani等研究报道，NCCT ASPECTS≥9预测50ml的缺血梗死核心体积效果最佳符咒108图。然而其研究中CTP目标不匹配定义为缺血核心体积50ml，忽略了不匹配率和缺损体积这两个因素，导致其研究结果中ASPECTS截断值远高于此次研究的结果。本研究结果与Voleti等人的研究结果相似，研究发现NCCT ASPECTS≥6是预测≤70ml缺血核心体积的最佳值。既往研究多数将NCCT ASPECTS6作为EVT研究排除标准，以排除EVT后效果甚微的大面积缺血性脑梗死患者。但筛选接受EVT的患者时，使用单一选择标准可能会对结果造成一定的不良影响。本研究结果表明，由于NCCT ASPECTS评估低而未接受EVT的患者，若sCTA显示侧支状态良好，仍有足够缺血半暗带满足接受EVT条件（图4）。
CTA可以显示血管状态和侧支状态，也可以预测卒中进展快慢符咒108图。既往研究表明，CTA侧支状态与CTP相关的低灌注强度比（HIR；Tmax10s/Tmax6s）有关。作为衡量侧支状态的可靠指标，较高的HIR表明组织灌注不良，梗死灶增长较快，接受EVT的可能性较低。因此，评估侧支循环有利于确认患者早期再通的获益程度。既往研究表明，mCTA或sCTA可以预测发病24h内患者的目标不匹配和临床结局。但未纳入NCCT ASPECTS进行分析。与mCTA相比，sCTA有更低的辐射剂量和更宽泛的扫描时间要求。sCTA联合NCCT评估，无需自动化软件，也不需要具有广泛检测器或CTP功能的高端CT扫描仪。此次研究中的模拟sCTA是基于未受影响侧远端ICA的峰值增强时间进行重建，因此可被认为是理想的sCTA。由于使用对经验缺乏的临床医生更加方便的Tan分级来评估sCTA侧支状态，sCTA侧支循环评估的观察者一致性非常好。在临床实践中，通常会选择应用简单方便的评分标准，因为这种标准更容易获得且不受评分者间差异影响，尤其适用于初级卒中中心进行治疗决策。此外，因为体循环速度较慢，导致第一期侧支循环不明显，第二期侧支循环才有所改善，使用mCTA评估心输出量较差患者的侧支循环效果会更好。
CLEAR研究表明，NCCT与CTP筛选的EVT患者具有相似的临床和安全性结局符咒108图。但是不一样研究中心的CTP筛选标准有所不一样。大多数研究主要考虑缺血梗死核心体积，只有少数中心考虑到了不匹配率。虽然CLEAR研究认为没有必要考虑缺血半暗带，但是还需要NCCT ASPECTS和CTP评估的缺血梗死核心体积和缺血半暗带的研究结果来证实这一理念。在缺乏良好影像学选择标准的情况下，NCCT ASPECTS和sCTACS可能成为重要的影像学筛选指标。此次研究基于二元逻辑回归模型建立了NCCT ASPECTS联合sCTACS检测的热图，使得结果更形象具体。热图显示，由于个体侧支状态不一样，NCCT ASPECTS相同的患者会有不一样的目标不匹配率。随着目标不匹配的预测概率增加，接受EVT的患者比例也显著增加。此外，研究根据ROC将患者分为低概率组（预测概率18%）和高概率组（预测概率≥18%）。高概率组患者通常具有更高的ASPECTS和更好的侧支状态，也更容易获益于EVT。当预测概率18%时，患者获益于EVT的可能性较低。
此研究有几个局限性符咒108图。第一，本研究为小样本量回顾性研究。第二，sCTA基于灌注数据优化显示度和时间模拟。现实中CTA扫描基于预估时间，结果可能多变，会降低检查质量，仍需进一步研究证实。第三，ASPECTS和侧支状态的评分都是主观的，需要专业培训以保证准确性和一致性。在未来的远程医疗时代，考虑到转诊的临床医生影像学评估方面可能经验不足，完全自动化的灌注处理软件可能会使更加客观的CTP得到广泛适用。
结论
此次研究表明，在超时间窗急性缺血性卒中患者中，NCCT ASPECTS与CTP梗死核心体积有强相关性符咒108图。NCCT ASPECTS联合sCTACS能更准确预测目标不匹配。当没有CTP情况下，NCCT ASPECTS联合侧支状态可以帮助临床医生做出治疗决策。
专家点评
因此，采用更方便易得的影像学指标替代CTP作为超时间窗AISLVO患者接受EVT治疗的筛选标准被认为是可能的符咒108图。早在2018年Motyer等研究了NCCT ASPECTS和mCTACS作为这一替代筛选标准的可行性。本文重点研究NCCT ASPECTS和sCTACS替代CTP评估超时间窗AISLVO患者是否接受EVT的可能性，证实了ASPECTS联合CS与CTP参数的强相关性，这对于缺乏CTP的卒中中心选择介入治疗的患者有积极意义。不一样于既往一些研究中将目标不匹配定义为缺血核心体积＜50ml，本文考虑不匹配率和缺损体积，将目标不匹配定义为≤70ml缺血梗死核心体积，使得研究结果更为准确。既往EVT试验将ASPECTS作为单一选择标准，ASPECTS＜6的患者不接受EVT，但本文研究通过可视化热图形象展示了ASPECTS低的患者在sCTA显示侧支良好情况下能够接受EVT。
总体而言，本文为还未普及CTP的卒中中心提供了更为简单方便的影像学指标，来评估超时间窗卒中AISLVO患者是否接受EVT治疗符咒108图。
专家简介
JNIS中文版编委
朱武生
东部战区总医院神经内科副主任及病区主任，主任医师，教授，博士生导师，澳大利亚皇家墨尔本医院访问学者符咒108图。中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组副组长及脑血管病学组委员；中国研究型医院学会介入神经病学专委会副秘书长；中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会委员；《中国脑血管病杂志》副主编，《中华内科杂志》、《国际脑血管病杂志》编委。擅长脑血管病的临床及介入工作。国内外发表论文100余篇，参与多部中国脑血管病介入诊疗指南的撰写。主持国家自然科学基金、江苏省社会发展基金重点项目等10余项。以主要完成者获国家科技进步二等奖、全军科技进步一等奖、江苏省科技进步一等奖等8项。被评为南京大学医学院优秀教师、东部战区总医院优秀研究生导师。
翻译者简介
朱希婧
南京医科大学临床医学专业，东部战区总医院（南京大学医学院附属金陵医院）神经内科硕士研究生，导师朱武生教授符咒108图。
原文相关信息
ContributorsYH: Writingoriginal draft. CdW: Methodology. HN: Data curation. YC: Writingreviewing and editing. LBZ: Methodology, writing–review and editing. SL: Conceptualization and formal analysis. HBS: Conceptualization, data curation, formal analysis, methodology, writing–review, and editing. ZJ: Conceptualization, data curation, formal analysis, methodology, writing–review, and editing. ZJ is responsible for the overall content as the guarantor.
Competing interestsNone declared.
Patient consent for publicationNot applicable.
Ethics approval This study involves human participants and was approved by the ethical committee of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University (ID:2021SR288). Given that all data were gathered in a retrospective and anonymous manner, written informed consent was waived.
Provenance and peer reviewNot commissioned; externally peer reviewed.
Data availability statementData are available upon reasonable request. Not applicable.
Supplemental material This content has been supplied by the author(s). It has not been vetted by BMJ Publishing Group Limited (BMJ) and may not have been peerreviewed. Any opinions or recommendations discussed are solely those of the author(s) and are not endorsed by BMJ. BMJ disclaims all liability and responsibility arising from any reliance placed on the content. Where the content includes any translated material, BMJ does not warrant the accuracy and reliability of the translations (including but not limited to local regulations, clinical guidelines, terminology, drug names and drug dosages), and is not responsible for any error and/or omissions arising from translation and adaptation or otherwise.
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