道场:从修罗道场KRAS G12C看Fast Follow的机会
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近年来，在国内医药领域很多名词都存在神奇的分裂感，“Fast Follow”便是其中一例，一边是医药企业在热门领域扎堆进行Fast Follow，另一边是投资者们对Fast Follow弃若敝履道场。
在不少言必称FIC的人眼中，仿佛带上一个“Follow”字眼，就几乎要跟仿制药一路货色，全然不顾前面还有个最重要的定语“Fast”；何况就算是“Follow”，也分个三六九等，有跟不出来的、将将跟得上的、跟得差不多的、跟出更好的， 如果能在FIC尚未构成难以撼动的市场认可度之前获批、又能切实解决FIC的痛点问题，自然会带来巨大价值道场。须知前后几任“药王”阿托伐他汀、阿达木、甚至K药，道理上可都不算FIC。
在近几年的热门靶点中，KRAS G12C可以讲是内卷程度惊人的一个，曾有人用“修罗道场”来形容道场。自从2013年Prof. Shokat提出共价抑制剂策略，特别是AMG510分子横空出世，里程碑式地打破KRAS无法成药的魔咒，而Amgen化合物专利又给人有机可乘之感，于是乎国内少讲有几十家企业纷纷表示“我上我也行”，一时间改构游戏被玩成了大家来找茬。
注：AMG510和MRTX849结构已公开，D1553和IBI351参考药渡数据库推测版本，其他均取各家已公开专利中首个实施例，特声明笔者对药化完全不在行道场。
这种勃勃生机、万物竞发的境界道场，仿佛几十个PD1进入临床之故事犹在眼前，那现在已经进入临床的这近十个中国药企，是不是都可以讲“优势在我”？
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那我们不妨捋一下AMG510的时间线： 2018年8月FIH首例入组，2019年6月POC数据公布，2020年9月注册临床topline数据公布，2021年5月FDA批准道场。这也就意味着：
2019年之前进入临床的基本是连AMG510结构都没看到就立项的道场，本来就是FIC的有力争夺者，属于O药与K药的关系；
2020年进入临床的属于一感觉到风吹草动就下手的真·Fast Follow道场，如果AMG510失败，那依然可能成为FIC，属于维格列汀与西格列汀的关系；
2021年进入临床的就属于看到POC之后才开始卷的Follow道场，需要比AMG510展示出明确改进优势或者抢下某些细分适应症，属于Lucentis和Eylea的关系；
而到现在都还拿不出早期临床数据的，基本上很难有资格自称“Fast” Follow了，等把药做上市不仅要与好多同靶点新药一起抢市场、而且过不了几年AMG510仿制药都会涌入，那就真的要做到阿达木单抗比英夫利昔单抗和依那西普的优势才有意义了道场。
那在千帆竞发的改构大军里，这些已经浮出水面的Fast Followers，就有必要看看他们拿出的临床数据，审视Fast Follow的机会了道场。
1
AMG510
虽然打响了KRAS G12C的第一枪，但Amgen明面上依然留下了一丝mebetter的空间，一方面ORR无论是此前NEJM文章的37.1%、还是AACR 2022公布的40.7%、都还没有到登峰造极无可超越的地步，另一方面安全性完全算不上干净、近70%的TRAE（其中还20%+的三级以上）、毕竟960mg剂量也挺高了，这就让各路药化圣手有可能在临床前倒腾出各种更好的profile道场。
2
Adagrasib
Mirati作为曾经被给予厚望的FIC争夺者，现在很明显很多都落空了，虽然公司在IR Deck里靠脑转移和PD1联用等数据在挽尊，但在单药2L+ NSCLC这个首发适应症无论如何算是基本告别mebetter的可能，虽然在ORR上有几个点的优势，但完全弥补不了97%的TRAE、其中43%是三级以上、还有死亡病例这种重大安全性劣势的道场。
3
JAB21822
加科思的KRAS很明显是紧跟着SHP2配合推出，属于典型重注在整个RASMAPK通路的玩家，不过可能是限于公司成立早期资源有限，JAB21822的立项时间并不算很快，但无论是分子设计、专利布局以及推进速度都还是配得上王博的段位，刚在ASCO上拿出的一期数据也相当有看点道场。
有效性方面，RP2D剂量组的ORR为8/12=67%，或者哪怕是其他剂量组也有50%，如果能在大样本上保持，那还是比现有前两个玩家高出一头，当然生存期等数据是下一步要关注的；安全性方面是更大亮点，三级以上TRAE在10%以下，这比AMG510的20%左右水平都有明显改善道场。
4
IBI351
信达从劲方那儿买来的GF105，进度上跟加科思前后脚，在ASCO上公布的一期数据在小样本的高剂量也能做到50%的PR，不过这安全窗还是有点瘆得慌，毕竟31例受试者里93.5%的TRAE、其中12.9%是三级，大部分都是贫血、肝酶、呕吐腹泻这种对肿瘤药来讲不算很要命的不良反应道场。
5
D1553
益方作为Fast Follow大家，改构达人王博当然不会错过这种机会，而且很明显立项的敏感性相当之高，算是国内最早公开专利并推进到临床阶段的玩家，今年AACR拿出的一期数据也算差强人意，在RP2D的ORR是6/11=54.5%，各剂量组的pool安全性大体跟AMG510在一个水平上道场。
6
JDQ443
毕竟是大厂Novartis，可能是并不被放在聚光灯下披露数据太少，AACR 2022上发布43%的ORR属于尚可关注的范围，倒是200mg BID这个RP2D剂量应该是所有这些家里面最低的一个了道场。
即使是在KRAS G12C这样一个极高关注度和参与度的靶点，也是看热闹的多、掏钱的少， 真的能从设计之初就确有临床获益潜力、具备足够执行力推进到临床、运营顺利并拿出真的与FIC相比有竞争力的分子，满足这种条件的玩家就屈指可数了道场。可见搞搞细胞和动物、发几篇专利、乃至于攒个IND package，这种成本较低但故事性较强的操作很多人都能干，但这与真正成药的距离可谓山高路长，更别提最终的商业价值。
反过来想，值得欣慰的是中国药企至少已经能做到“Fast”了，是不是能“Follow”住、乃至于是不是能实现“Better”，还有待继续检验道场。如果确实在与FIC相差不远的时间里，拿得出有意义的边际临床获益，那无论是经济价值、还是社会效应，都可谓是实现了Fast Follow之初衷了。
顺便感叹一下，像益方/劲方/加科思这些大概率是一看到AMG510的FIH消息就着手立项的（毕竟他们最早的化合物专利优先权很多在2019年），赌的也是挺大，当时都还是小本买卖，重注押宝KRAS这么没谱的东西也得亏是Amgen没让人失望，那些差不多相邻时间跟了IDO的人现在可能还在骂骂咧咧吧道场。（益方：小丑竟是我自己）
附上当前KRAS G12C单药在2L+ NSCLC的临床数据
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